Article Annexe

INTRODUCTION ET PRINCIPES GÉNÉRAUX (1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu des articles R. 5128 et suivants du code de la santé publique sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe. Lors de la constitution du dossier, les demandeurs tiennent compte des lignes directrices publiées par la Commission des Communautés européennes dans La Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume B, avis aux demandeurs, médicaments à usage humain, présentation et contenu du dossier, document technique commun. Partie I Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules V1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'autorisation de mise sur le marché. 1.2. Formulaire de demande Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s) (ou principe(s) actif(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage. 1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice Le résumé des caractéristiques du produit est composé tel que mentionné à l'article R. 5128-2 du code de la santé publique ou, le cas échéant, à l'article R. 5128-3 du code de la santé publique. 1.3.2. Etiquetage et notice Le projet d'étiquetage du conditionnement extérieur ainsi que du conditionnement primaire, ainsi que le projet de notice sont également fournis conformément aux dispositions des articles R. 5129 et R. 5143 à R. 5143-5 du code de la santé publique. 1.3.3. Maquettes et échantillons Le demandeur fournit un échantillon ou des maquettes du conditionnement primaire, du conditionnement extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné. 1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés Est annexée aux renseignements administratifs du formulaire de demande la copie des résumés des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5128 du code de la santé publique qui sont joints aux autorisations de mise sur le marché délivrées par les autres Etats membres. 1.4. Informations concernant les experts Conformément aux dispositions des articles R. 5130 à R. 5132 du code de la santé publique, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations portant sur les documents ainsi que sur les renseignements qui constituent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement, documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non clinique et documentation clinique). Dans leurs rapports, les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation. 1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe. 1.6. Evaluation du risque pour l'environnement Le cas échéant, les demandes d'autorisations de mise sur le marché comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en tout ou partie en organismes génétiquement modifiés est traité. 2. MODULE 2 : RESUMES Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits aux articles R. 5130 à R. 5132 du code de la santé publique. 2.1. Table globale des matières Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5. 2.2. Introduction Il est fourni une information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée. 2.3. Résumé global de la qualité Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques. 2.4. Résumé détaillé non clinique Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non clinique du médicament chez l'animal in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes. 2.5. Résumé détaillé clinique Le résumé détaillé clinique a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'étude clinique, les décisions relatives aux études et la réalisation de ces dernières, est présentée. 2.6. Résumé non clinique Les résultats des études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisées chez l'animal in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels rédigés et sous forme de tableaux présentés dans l'ordre suivant : 2.7. Résumé clinique Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de toutes les études biopharmaceutiques, des études cliniques de pharmacologie et des études cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque étude. 3.1. Format et présentation Le plan général du module 3 se présente comme suit : Table des matières Nomenclature. Fabrication Fabricant(s). Caractérisation Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques. Contrôle de la substance active Spécifications. Etalons et substances/préparations de référence Résumé et conclusions concernant la stabilité. Produit fini - Constituants du produit fini : Fabrication Fabricant(s). Contrôle des excipients Spécifications. Contrôle du produit fini Spécifications. Etalons et substances/préparations de référence Résumé et conclusion concernant la stabilité. Annexe Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement). Informations supplémentaires Programme de validation des procédés pour le médicament. 3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux (1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent pour la ou les substances actives et pour le produit fini toutes les informations pertinentes concernant : le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini. 3.2.1. Substance(s) active(s) a) Une information sur la nomenclature de la substance active, notamment la dénomination commune internationale recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne, le cas échéant, et la dénomination chimique, est à fournir. 3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives a) La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments est à fournir. 3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substances actives sont à fournir. 3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation est à fournir. 3.2.1.5. Etalons et substances/préparations de référence Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et la préparation biologique de référence de la Pharmacopée européenne sont à utiliser. 3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture Une description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire, et leurs spécifications sont à fournir. 3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à exposer. 3.2.2. Produit fini Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de : 3.2.2.2. Développement pharmaceutique Le présent chapitre est consacré à l'information sur les études de développement réalisées pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché. 3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini a) La description du mode de fabrication est énoncée de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre. 3.2.2.4. Contrôle des excipients a) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières ainsi qu'une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu doivent être fournies. 3.2.2.5. Contrôle du produit fini Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même masse initiale et ayant été soumis à une seule série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé. 3.2.2.6. Etalons et substances/préparations de référence Les étalons et substances/préparations de référence utilisés pour le contrôle du produit fini sont à identifier et à décrire en détail, s'ils n'ont pas été déjà indiqués dans la section concernant la substance active. 3.2.2.7. Conditionnement Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée européenne ou à la Pharmacopée française ou, à défaut, à celle d'un autre Etat membre sont, le cas échéant, à inclure (avec validation). 3.2.2.8. Stabilité du produit fini a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à résumer. 4. MODULE 4 : RAPPORTS NON CLINIQUES Le plan général du module 4 se présente comme suit : Table des matières Pharmacodynamie primaire. Pharmacocinétique Méthodes analytiques et rapports de validation. Toxicité - Toxicité par administration unique. Autres études de toxicité (si disponibles) Antigénicité. 4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux Une attention particulière est accordée au choix des éléments suivants. 4.2.1. Pharmacologie L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts. 4.2.2. Pharmacocinétique On entend par pharmacocinétique l'étude du sort que la substance active et ses métabolites subissent dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de ces substances. 4.2.3. Toxicité a) Toxicité par administration unique : 5. MODULE 5 : RAPPORTS D'ÉTUDES CLINIQUES Le plan général du module 5 se présente comme suit : Table des matières des rapports d'études cliniques Rapports d'études de biodisponibilité. Rapports d'études pharmacocinétiques Rapports d'études sur la fixation aux protéines plasmatiques. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme Rapports d'études pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des sujets sains. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sains. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité Rapports d'études cliniques comparatives pertinentes pour l'indication invoquée. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché Références dans la littérature. 5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux Une attention particulière est accordée au choix des éléments suivants : 5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques Des rapports d'études de biodisponibilité, des rapports d'études comparatives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'étude de corrélation in vitro et in vivo, les méthodes d'analyse et de bioanalyse sont fournis. En outre, il est procédé au besoin à des études de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article R. 5133 I c du code de la santé publique. 5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique Aux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de médicaments. 5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme a) Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites : 5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme a) L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée et comprend notamment : 5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais comparatifs et, si possible, randomisés et le cas échéant contre un placebo et contre un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue ; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe témoin peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthiques et du domaine thérapeutique. Ainsi, il peut dans certains cas être plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celle d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo. 5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché Si le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations relatives aux effets indésirables du médicament concerné et de médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays. 5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients Lorsqu'ils sont soumis conformément à la ligne directrice pertinente publiée par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, les cahiers d'observation et les listes de données des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les rapports d'études cliniques et indexés par étude. Partie II Certains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les exigences du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché établies dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées. Pour tenir compte de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appropriée et adaptée du dossier. 1. USAGE MÉDICAL BIEN ÉTABLI Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un usage médical bien établi tel que mentionné à l'article R. 5133-I c 2 du code de la santé publique, et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent. 2. MÉDICAMENTS ESSENTIELLEMENT SIMILAIRES a) Les demandes fondées sur l'article R. 5133-I c 1 du code de la santé publique (spécialités essentiellement similaires telles que définies à l'article R. 5133-1 du code de la santé publique) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour autant que le demandeur a obtenu le consentement du titulaire de l'autorisation originale de mise sur le marché pour faire des références croisées au contenu de ses modules 4 et 5. 3. DONNÉES SUPPLÉMENTAIRES Lorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit original, associée à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu d'apporter la preuve qu'il n'y a pas de changement dans la pharmacocinétique de la fraction, dans la pharmacodynamie et dans la toxicité qui pourrait modifier le profil sécurité/efficacité. Si tel n'était pas le cas, cette association est à considérer comme une nouvelle substance active. 4. MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES SIMILAIRES Les dispositions de l'article R. 5133-I c 3 du code de la santé publique peuvent ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information exigée dans le cas des produits essentiellement similaires et génériques ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique, doivent être fournies. 5. ASSOCIATIONS MÉDICAMENTEUSES FIXES Les demandes fondées sur l'article R. 5133-I d du code de la santé publique concernent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médicamenteuse fixe. 7. DEMANDES MIXTES D'AUTORISATION On entend par demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché des dossiers de demande d'autorisation de mise sur le marché où le module 4 et/ou 5 consiste en une association d'une part de rapports d'études non cliniques ou cliniques limitées réalisées par le demandeur et d'autre part de références bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la structure décrite dans la partie I de la présente annexe. L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé accepte ou non, au cas par cas, le format présenté par le demandeur. PARTIE III La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés par leur nature particulière. 1. MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES Dans la mesure où la même matière plasmatique est utilisée, dans la plupart des cas, pour plusieurs médicaments et que, par conséquent, une partie substantielle du dossier d'autorisation de mise sur le marché de médicaments dérivés du sang peut être commune à un grand nombre de médicaments, un système destiné à simplifier les procédures d'autorisation et les procédures applicables aux modifications ultérieures de l'autorisation est mis en place. 1.2. Vaccins Le même antigène peut être commun à plusieurs vaccins et tout changement apporté à cet antigène particulier peut donc, ipso facto, avoir un effet sur plusieurs vaccins autorisés par différentes procédures. Par conséquent, pour simplifier les procédures d'évaluation des vaccins, qu'il s'agisse de délivrer une première autorisation de mise sur le marché ou de modifications ultérieures de l'autorisation dues à des modifications du procédé de fabrication et au contrôle des antigènes intervenant dans des vaccins combinés, le concept du dossier spécifique de l'antigène de vaccin est introduit. 2. RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRÉCURSEURS Aux fins du présent chapitre, les demandeurs d'autorisation de mise sur le marché pour des générateurs, trousses, précurseurs ou des médicaments radiopharmaceutiques fournissent un dossier complet où figurent, outre ce qui est prévu par les dispositions des articles R. 5128-1 et R. 5128-3 du code de la santé publique, les détails spécifiques suivants : Module 3 a) Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite. Module 4 Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques ; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée. Module 5 Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés cliniques détaillés. 2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'environnement aux radiations. Module 3 Les dispositions du module 3 s'appliquent, le cas échéant, à l'enregistrement de précurseurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a à i). Module 4 Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des études réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire mentionnées à l'article L. 5121-7 du code de la santé publique sont fournis, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié. Module 5 Les informations cliniques dégagées des études cliniques sur le précurseur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage. 3. MÉDICAMENTS HOMÉOPATHIQUES La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article L. 5121-1 (11°) du code de la santé publique. Module 3 Sous réserve des modifications ci-après, les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents fournis conformément aux articles R. 5143-13 et R. 5143-14 du code de la santé publique en vue de l'enregistrement des médicaments homéopathiques visés à l'article L. 5121-13 du code de la santé publique, ainsi qu'aux documents fournis en vue de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché aux autres médicaments homéopathiques. Module 4 Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'enregistrement des médicaments homéopathiques prévu à l'article L. 5121-13 du code de la santé publique, avec les spécifications suivantes. 4. MÉDICAMENTS A BASE DE PLANTES Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifiques suivants. Module 3 Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte. 5. MÉDICAMENTS ORPHELINS Dans le cas d'un médicament orphelin au sens du règlement (CE) n° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins, les dispositions générales de la partie II-6 (circonstances exceptionnelles) peuvent s'appliquer. Le demandeur justifie alors dans les résumés non cliniques et cliniques les raisons pour lesquelles il n'est pas possible de fournir l'information complète et il fournit une justification du rapport bénéfice-risque pour le médicament orphelin concerné.