Cour d'Appel · Pôle 5 - Chambre 1 — 9 juillet 2025

Copies exécutoires RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

délivrées aux parties le : AU NOM DU PEUPLE FRANÇAIS







COUR D'APPEL DE PARIS



Pôle 5 - Chambre 1



ARRÊT DU 09 JUILLET 2025



(n°114/2025, 35 pages)



Numéro d'inscription au répertoire général : N° RG 24/07962 - N° Portalis 35L7-V-B7I-CJK2M



Décision déférée à la Cour : jugement du 28 mars 2024 tribunal judiciaire de PARIS (3ème chambre - 1ère section) - RG n° 22/08612





APPELANTE 



BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH 

Société de droit allemand de l'État du Nordrhein-Westfalen immatriculée au registre de l'Amtsgerichts de DÜSSELDORF sous le numéro HRB 67604, agissant par ses représentants légaux domiciliés en cette qualité au siège social situé 

[Adresse 4]

[Localité 1] 

ALLEMAGNE



Représentée en tant qu'avocat constitué par Me Matthieu BOCCON GIBOD de la SELARL LX PARIS-VERSAILLES-REIMS, avocat au barreau de PARIS, toque C 2477

Ayant pour avocats plaidants Me Laëtitia BENARD et Me Charles TUFFREAU de ALLEN OVERY SHEARMAN STERLING LLP, avocats au barreau de PARIS, toque J 022





INTIMÉE



SANDOZ

Société par actions simplifiée immatriculée au RCS de Nanterre sous le n° 552 123 341, prise en la personne de ses représentants légaux domiciliés en cette qualité au siège social situé 

[Adresse 2]

[Localité 3]



Représentée en tant qu'avocat constitué par Me Anne GRAPPOTTE-BENETREAU de la SCP GRAPPOTTE BENETREAU, avocats associés, avocat au barreau de PARIS, toque K 0111

Ayant pour avocat plaidant Me Denis SCHERTENLEIB de la SAS SCHERTENLEIB AVOCATS, avocat au barreau de PARIS, toque A 948



























COMPOSITION DE LA COUR :



En application des dispositions des articles 805 et 907 du code de procédure civile, l'affaire a été débattue le 21 mai 2025, en audience publique, les parties ne s'y étant pas opposées, devant Mme Isabelle DOUILLET, présidente de chambre, et Mme Déborah BOHEE, conseillère chargée d'instruire l'affaire, laquelle a préalablement été entendue en son rapport.



Mmes Isabelle DOUILLET et Déborah BOHEE ont rendu compte des plaidoiries dans le délibéré de la Cour, composée de :



- Mme Isabelle DOUILLET, présidente,

- Mme Françoise BARUTEL, conseillère,

- Mme Déborah BOHEE, conseillère.



Greffier lors des débats : M. Soufiane HASSAOUI



ARRÊT :




contradictoire ; 

par mise à disposition de l'arrêt au greffe de la Cour, les parties en ayant été préalablement avisées dans les conditions prévues au deuxième alinéa de l'article 450 du code de procédure civile ; 

signé par Mme Isabelle DOUILLET, présidente de chambre, et par Mme Carole TRÉJAUT, greffière présente lors de la mise à disposition et auquel la minute de la décision a été remise par le magistrat signataire.




***



EXPOSÉ DU LITIGE



La société Bayer Intellectual Property Gmbh (ci-après la société Bayer), appartient au groupe allemand Bayer, spécialisé notamment dans le domaine de la santé et des médicaments et est elle-même chargée de la gestion des droits de propriété intellectuelle du groupe.



La société Sandoz est spécialisée dans les médicaments génériques et biosimilaires et plus particulièrement dans la fabrication et l'exploitation de produits pharmaceutiques, notamment cardiovasculaires.



Le rivaroxaban, inhibiteur direct du facteur X activé (dit facteur Xa), un des facteurs de coagulation sanguine, est un anticoagulant indiqué dans la prévention et le traitement des troubles thromboemboliques. 



Le 8 février 2018, la société Sandoz a obtenu trois autorisations de mise sur le marché pour le produit « Rivaroxaban Sandoz » en 10, 15 et 20 mg et, par arrêté du 18 avril 2024, a obtenu la délivrance du prix ainsi que l'inscription de ce produit sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux et agréées à l'usage des collectivités et divers services publics.



Préalablement, le produit « Rivaroxaban » a fait l'objet d'un premier brevet « de composé » EP 1 261 606, déposé le 11 décembre 2000 par la société Bayer HealthCare AG, issu d'une demande de brevet international W0 2001/047919 déposé le 11 décembre 2000, sous priorité d'une demande allemande du 24 décembre 1999 intitulé « Oxazolidinones substituées et leur utilisation dans le domaine de la coagulation sanguine », expiré le 11 décembre 2020, et d'un certificat complémentaire de protection, le CCP FR08C0051, expiré le 2 avril 2024, ainsi que d'une autorisation de mise sur le marché le 30 septembre 2008 pour le produit « Xarelto®» commercialisé par le groupe Bayer.





La société Bayer est également titulaire du brevet EP 1 845 961, ci-après EP'961, déposé le 19 janvier 2006, sous priorité de la demande de brevet EP 050001893 déposée le 31 janvier 2005, publié le 24 octobre 2007 et délivré le 22 avril 2015, intitulé « traitement de troubles thromboemboliques avec du Rivaroxaban ». Il est maintenu en vigueur par le paiement des annuités. 

Il est présenté par la société Bayer comme la première détermination d'un schéma posologique du rivaroxaban administré par voie orale dans le traitement des troubles thromboemboliques.



Le brevet EP 961 a fait l'objet d'une opposition devant l'Office européen des brevets. 

La division d'opposition a annulé le brevet pour défaut d'activité inventive le 30 avril 2018, décision infirmée par la chambre de recours qui a maintenu le brevet tel que délivré, par une décision du 27 octobre 2021 (T 1732/18), une partie des antériorités en débat dans la présente instance n'ayant pas été produite devant l'OEB, car obtenue postérieurement en 2023.



Par acte du 14 juin 2022, la société Sandoz a fait assigner la société Bayer devant le tribunal judiciaire de Paris en nullité des revendications 1 et 2 de la partie française du brevet EP'961.



Par jugement du 28 mars 2024 dont appel, le tribunal judiciaire de Paris a :




Rejeté les notes en délibéré reçues les 7 février 2024 et 9 février 2024, 





Annulé la partie française du brevet EP 1 845 961 B1,





Ordonné la transmission du présent jugement, une fois passé en force de chose jugée, à l'Institut National de la Propriété Industrielle pour être transcrit au Registre National des Brevets, à l'initiative de la partie la plus diligente,





Condamné la société Bayer Intellectual Property GmbH aux dépens,





Condamné la société Bayer Intellectual Property GmbH à payer à la société Sandoz la somme de 150 000 euros sur le fondement de l'article 700 du code de procédure civile.






La société Bayer a interjeté appel de ce jugement le 2 mai 2024.



Le 6 mai 2024, la société Bayer a déposé une requête afin d'être autorisée à assigner à jour fixe, acceptée par ordonnance du 14 mai 2024, et a fait assigner la société Sandoz le 12 juin 2024, pour l'audience du 21 mai 2025.



**



Ce brevet fait l'objet de contentieux dans de nombreux pays, certains pays reconnaissant la validité du brevet, d'autres l'invalidant pour défaut d'activité inventive.



Par ailleurs, en France, par ordonnance du 28 mars, le Président du tribunal judiciaire de Paris, statuant en référé, a rejeté les demandes provisoires des sociétés Bayer fondées sur l'article L.615-3 du code de la propriété intellectuelle à l'encontre de la société Zentiva France, en raison de la contrefaçon présentée comme imminente de la partie française du brevet EP 961, qu'il a considérée comme non vraisemblable, un appel ayant été formé par les sociétés Bayer.



**



Dans la présente procédure, le 12 novembre 2024, la société Sandoz a sommé la société Bayer de communiquer un certain nombre de pièces et en l'absence de réponse, a pris des conclusions d'incident de procédure le 11 décembre 2024.

Le 13 décembre 2024, la société Bayer s'est opposée à cette demande.



Le 19 décembre 2024, les parties ont été informées que la demande de communication forcée de pièce serait examinée le jour de l'audience fixée.





Dans ses dernières conclusions, numérotées 3 signifiées au RPVA et transmises le 13 mai 2025, la société Bayer Intellectual Property GmbH, appelante, demande à la cour de :




Infirmer le jugement du tribunal judiciaire de PARIS rendue le 28 mars 2024, en ce qu'il a :


annulé la partie française du brevet EP 1 845 961 B1,

ordonné la transmission du présent jugement, une fois passé en force de chose jugée, à l'Institut National de la Propriété Industrielle pour être transcrit au Registre National des Brevets, à l'initiative de la partie la plus diligente,

condamné la société Bayer Intellectual Property GmbH aux dépens,

condamné la société Bayer Intellectual Property GmbH à payer à la société Sandoz la somme de 150 000 euros sur le fondement de l'article 700 du code de procédure civile;






et en ce qu'il n'a pas fait droit aux prétentions de la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH tendant à voir :


Condamner la société SANDOZ à lui payer la somme de 400.000 euros sur le fondement de l'article 700 du code de procédure civile,

Condamner la société SANDOZ aux dépens.





Et statuant à nouveau :




dire et juger que la partie française du brevet européen n° 1 845 961 est valable ;





débouter la société SANDOZ de ses demandes d'annulation de la partie française du brevet européen n° 1 845 961





débouter la société de SANDOZ de toute demande tendant à faire injonction à la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY RIGHTS GmbH de produire certains documents, dans un délai de 8 jours à compter de la signification de la décision à intervenir, sous astreinte de 1000 euros par jour de retard, et en particulier les documents relatifs aux données de recrutement des patients concernant l'étude EINSTEIN-DVT et les documents relatifs aux essais ODIXA-HIP et EINSTEIN-DVT transmis à l'AFSSAPS et au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale ainsi qu'aux patients préalablement au recueil de leur consentement et les documents sur lesquels leur consentement a été recueilli;





dire et juger que les spécialités génériques « RIVAROXABAN SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé », « RIVAROXABAN SANDOZ 15 mg, comprimé pelliculé », « RIVAROXABAN SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé », « RIVAROXABAN GNR 10 mg, comprimé pelliculé», « RIVAROXABAN GNR 15 mg, comprimé pelliculé », « RIVAROXABAN GNR 20 mg, comprimé pelliculé » et « RIVAROXABAN GNR 15 mg + 20 mg, comprimé pelliculé. Pack d'initiation de traitement » reproduisent les revendications du brevet européen désignant la France n° 1 845 961 ; 





interdire à la société SANDOZ jusqu'au 19 janvier 2026 inclus de fabriquer, importer, exporter, transborder, offrir en vente, mettre sur le marché, utiliser et détenir aux fins précitées, des compositions pharmaceutiques reproduisant le brevet européen désignant la France n° 1 845 961, sous astreinte de 1.000 € (MILLE EUROS) par boite de comprimé ou gélule fabriquée, importée, exportée, transbordée, offerte en vente, mise sur le marché, utilisée ou détenue, quelle que soit sa forme de conditionnement, à compter de la date de signification de l'arrêt à intervenir;





ordonner à la société SANDOZ de payer à la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH :


La somme de 7 577 233 € à titre de dommages-intérêts provisionnels, au titre des redevances manquées que doit se voir allouer la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH, en tant que titulaire du brevet européen n° 1 845 961 du fait de l'utilisation par la société SANDOZ de l'invention protégée par ce brevet pour la période allant d'avril 2024 jusqu'au mois d'octobre 2024 (inclus) et la somme de 1 190 068 € par mois pour la période débutant au mois de novembre 2024 (inclus) jusqu'à la date de l'arrêt à intervenir, sauf à parfaire ;

500.000 € au titre du préjudice moral subi, sauf à parfaire ;






ordonner à la société SANDOZ de rappeler et/ou retirer des réseaux de distribution, y compris auprès des pharmacies, toute composition pharmaceutique fabriquée, importée, exportée, transbordée, offerte en vente, utilisée et détenue aux fins précitées, reproduisant le brevet européen désignant la France n° 1 845 961, sous astreinte de 100 € (CENT EUROS) par boite de comprimé ou gélule non rappelée ou non retirée des réseaux de distribution, à compter d'un délai de 48 heures suivant la date de signification de l'arrêt à intervenir ;





autoriser la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH à demander que toute composition pharmaceutique reproduisant le brevet européen désignant la France n° 1 845 961 soit remise à tout huissier de leur choix, aux seuls frais de la société SANDOZ, afin d'empêcher leur introduction dans les circuits commerciaux et la poursuite d'actes de contrefaçon et par conséquent de :


autoriser la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH à faire procéder par tout huissier instrumentaire de leur choix, à la saisie réelle de toute composition pharmaceutique reproduisant le brevet européen désignant la France n° 1 845 961 dans les locaux de la société SANDOZ et en tous endroits dans lesquels les opérations révèleraient la présence de produits contrefaisants, afin que ces produits soient conservés sous le contrôle de l'huissier en tout lieu de stockage approprié ;

autoriser l'huissier instrumentaire à se faire assister d'un officier de police ou de tout représentant de la force publique qui pourra procéder même en dehors de sa circonscription, et de tout expert du choix de la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH, autres que ses subordonnés ;

autoriser l'huissier instrumentaire à se faire assister par un serrurier, par un informaticien et par toute personne de son étude ;

autoriser l'huissier instrumentaire à poursuivre, en cas de besoin, ses opérations au-delà de la fin du premier jour ; dans ce cas, autoriser l'huissier instrumentaire à apposer les scellés sur les produits pertinents et, d'une façon générale, à apposer tous scellés ou autres moyens dans le but de préserver, sauvegarder et conserver toute composition pharmaceutique reproduisant le brevet européen désignant la France n° 1 845 961, à saisir dans les lieux de la saisie ;

autoriser l'huissier instrumentaire à se faire assister par un manutentionnaire, emballeur et conducteur pour le transport des produits saisis et autoriser l'huissier instrumentaire à apporter tout moyen de transporter sur les lieux de la saisie ;




ordonner à la société SANDOZ, sous astreinte de 10.000 € (DIX MILLE EUROS) par jour de retard passé un délai de huit jours à compter de la date de signification de l'arrêt à intervenir, à communiquer à la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH, tous documents ou informations détenus par la société SANDOZ afin de déterminer l'origine et les réseaux de distribution des compositions pharmaceutiques reproduisant le brevet européen désignant la France n° 1 845 961, et notamment (i) les noms et adresses des fabricants, grossistes, importateurs et autres détenteurs de ces produits, (ii) les quantités produites, importées, commercialisées, livrées, reçues ou commandées et (iii) le prix, la marge et autres avantages obtenus pour ces produits contrefaisants, y compris le prix de vente et le prix d'achat de ces produits ;





ordonner la publication de l'intégralité de la décision, aux frais exclusifs de la société SANDOZ, sous la forme d'un document PDF reproduisant l'entière décision et accessible par un lien hypertexte apparent situé sur la page d'accueil du site Internet de SANDOZ, quelle que soit l'adresse permettant d'accéder à ce site Internet, le titre du lien étant, dans la langue appropriée :


« La cour d'appel de Paris a rendu un jugement interdisant à la société SANDOZ de commercialiser en France des médicaments comprenant du rivaroxaban en contrefaçon des droits de la société BAYER ».

dans une police de taille 20 (vingt) au moins, pendant 6 (six) mois, dans un délai de huit jours à compter de la signification de la décision à intervenir et sous astreinte de 5.000 € (CINQ MILLE EUROS) par jour de retard ;




dire que la cour sera compétente pour statuer, s'il y a lieu, sur la liquidation des astreintes qu'elle a fixées ;





débouter la société SANDOZ de toutes ses demandes, fins et conclusions ;





condamner la société SANDOZ à payer à la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH la somme de 400.000 € (QUATRE CENT MILLE EUROS) en application de l'article 700 du Code de procédure civile.





condamner la société SANDOZ aux entiers dépens de première instance et d'appel. Dire que ces derniers pourront être recouvrés directement par la SELARL LX PARISVERSAILLES- REIMS, avocat, dans les conditions prévues par l'article 699 du Code de procédure civile.






Dans ses dernières conclusions, numérotées 2, signifiées au RPVA et transmises le 30 avril 2025, la société Sandoz, intimée, demande à la cour de:



I - CONFIRMER le jugement rendu par le Tribunal Judiciaire de Paris, 3ème chambre, 1ère section, le 28 mars 2024 (RG 22/08612) en ce qu'il a :


annulé la partie française du brevet EP 1 845 961 ;

ordonné la transmission du présent jugement, une fois passé en force de chose jugée, à l'Institut National de la Propriété Industrielle pour être transcrit au Registre National des Brevets, à l'initiative de la partie la plus diligente ;

condamné la société Bayer Intellectual Property GmbH aux dépens ;

condamné la société Bayer Intellectual Property GmbH à payer à la société Sandoz la somme de 150 000 euros sur le fondement de l'article 700 du code de procédure civile.




II- En conséquence, statuant à nouveau et y ajoutant, de :



A titre principal, :


juger irrecevable l'ensemble des demandes en contrefaçon du brevet EP 1 845 961 formées par l'appelante, la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH à l'encontre de la société SANDOZ.



annuler la partie française du brevet EP 1 845 961.

débouter l'appelante, la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH de l'ensemble de ses demandes.




A titre subsidiaire, :


faire injonction à la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH de produire dans un délai de 8 jours à compter de la signification de la décision à intervenir, sous astreinte de 1000 euros par jour de retard :




Les données de recrutement des patients concernant l'étude Einstein-DVT à partir desquelles le Dr [K] s'est fondé au soutien de ses attestations du 30 mai 2024, produite par BAYER dans les procédures étrangères parallèles, et du 13 juin 2024, également produite par BAYER dans la présente procédure, le cas échéant anonymisées afin qu'aucune donnée personnelle des patients ne soit divulguée ;

Les documents que BAYER a transmis à l'AFSSAPS et au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale et reçus de ceux-ci conformément aux dispositions relatives à la recherche biomédicale en France applicables à l'essai ODIXaHIP (étude n°10942) ;

Les documents transmis aux patients préalablement au recueil de leur consentement à leur participation à l'essai ODIXaHIP (étude n°10942) et les documents sur lesquels leur consentement a été recueilli, signés par les patients ayant participé à cette étude en France, le cas échéant anonymisés afin qu'aucune donnée personnelle des patients ne soit divulguée ;

Les documents que BAYER a transmis à l'AFSSAPS et au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale et reçus de ceux-ci conformément aux dispositions relatives à la recherche biomédicale en France applicables à l'essai Einstein-DVT (étude n°11528) ; et

Les documents que BAYER a transmis aux patients préalablement au recueil de leur consentement à leur participation à l'essai Einstein-DVT (étude n°11528) et les documents sur lesquels leur consentement a été recueilli, signés par les patients ayant participé à cette étude en France, le cas échéant anonymisés afin qu'aucune donnée personnelle des patients ne soit divulguée.




renvoyer l'affaire à la mise en état pour permettre aux parties de conclure sur la base de ces documents.




A titre plus subsidiaire :


constater que la société SANDOZ ne commet aucun acte de contrefaçon du brevet EP 1 845 961 en qualité de titulaire d'une Autorisation de Mise sur le Marché pour les spécialités génériques « RIVAROXABAN GNR 10 mg, comprimé pelliculé », «RIVAROXABAN GNR 15 mg, comprimé pelliculé », « RIVAROXABAN GNR 20 mg, comprimé pelliculé » et « RIVAROXABAN GNR 15mg + 20 mg, comprimé pelliculé. Pack d'initiation de traitement », lesquelles ne sont pas commercialisées.

constater que les spécialités « RIVAROXABAN SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé», « RIVAROXABAN SANDOZ 15 mg, comprimé pelliculé », «RIVAROXABAN SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé », commercialisées par la société SANDOZ ne reproduisent pas les caractéristiques du brevet EP 1 845 961.


- Constater que la société SANDOZ ne contrefait pas le brevet EP 1 845 961.

- DEBOUTER l'appelante, la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH de l'ensemble de ses demandes fondées sur la contrefaçon du brevet EP 1 845 961.



A titre encore plus subsidiaire :


interdire à la société SANDOZ de commercialiser plus de :


4 131 boîtes de rivaroxaban Sandoz 10 mg par mois,

13 182 boîtes de rivaroxaban Sandoz 15 mg par mois, et





31 454 boîtes de rivaroxaban Sandoz 20 mg par mois.





A titre très subsidiaire :


interdire à la société SANDOZ de commercialiser plus de :


2 076 boîtes de rivaroxaban Sandoz 10 mg par mois,

13 182 boîtes de rivaroxaban Sandoz 15 mg par mois, et

15 805 boîtes de rivaroxaban Sandoz 20 mg par mois.





A titre infiniment subsidiaire, si des mesures d'interdiction étaient prononcées :


condamner la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH à payer à la société SANDOZ une indemnité mensuelle de 1 937 946 euros par mois jusqu'à l'expiration du brevet EP 1 845 961.




En tout état de cause de :


débouter l'appelante, la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH de l'ensemble de ses demandes.

condamner la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH à payer à la société SANDOZ la somme de 400 000 euros au titre de l'article 700 du code de procédure civile.

 condamner la société BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH aux entiers dépens.






L'affaire a été débattue à l'audience fixée du 21 mai 2025.





MOTIFS DE LA DÉCISION



En application des dispositions de l'article 455 de code de procédure civile, il est expressément renvoyé, pour un exposé exhaustif des prétentions et moyens de parties aux conclusions écrites qu'elles ont transmises, telles que susvisées.



Sur le chef non contesté du jugement 



Le jugement n'est pas contesté en ce qu'il a rejeté les notes en délibéré reçues les 7 février 2024 et 9 février 2024 et est donc définitif de ce chef.



Présentation du brevet EP'961



Le brevet EP'961a été déposé le 19 janvier 2006 sous priorité de la demande EP 05001893 du 31 janvier 2005, publié le 24 octobre 2007 et délivré le 22 avril 2015 et est intitulé « traitement de troubles thromboemboliques avec du rivaroxaban » et concerne un brevet de posologie.



Selon le paragraphe 1 de la description, l'invention concerne « le domaine de la coagulation sanguine, et plus spécifiquement une méthode de traitement d'un trouble thromboembolique par administration d'un inhibiteur direct du facteur Xa une fois par jour sous forme posologique orale à un patient en ayant besoin, l'inhibiteur du facteur Xa ayant une demi-vie de concentration plasmatique indiquant un intervalle d'administration deux ou trois fois par jour, par exemple de 10 heures ou moins ».



L'invention est également décrite par une formule chimique « 5-chloro-N-({(5S)-2- oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phényl]-1,3-oxazolidin-5-yl}méthyl)- 2-thiophènecarboxamide », soit un inhibiteur direct du facteur Xa de coagulation sanguine, de bas poids moléculaire, administrée par voie orale, comme ingrédient actif [0014], se référant au document WO-A 01/47919, soit le brevet EP 1 261 606 cité au titre de l'art antérieur.



Les parties la désignent également sous les noms « BAY 59-7939 » ou « Rivaroxaban ».





Le brevet explique que l'invention concerne un anticoagulant [0005], inhibant l'un des facteurs de la cascade de coagulation, le facteur X (ou facteur Stuart), décrit comme une sérine protéase qui, activée (Xa), clive la prothrombine en thrombine, effecteur puissant de l'agrégation des plaquettes et clivant le fibrinogène en fibrine qui est un coagulant fibreux/gélatineux [0002]. L'invention est un inhibiteur direct agissant indépendamment d'un autre facteur, et provoquant l'effet antithrombotique [0010, 0023].



Un inhibiteur du facteur Xa est décrit comme particulièrement efficace, alors que la cascade de coagulation comprend deux voies distinctes, dites intrinsèque et extrinsèque se rejoignant à son terme par une voie de réaction commune, empêchant de relier ces deux voies de coagulation [0002]. Un équilibre appelé hémostasie normale est toutefois nécessaire, l'invention devant être un traitement empêchant la thrombose par son efficacité, sans provoquer une hémorragie, ce qui constitue sa sécurité, selon un mécanisme régulateur complexe [0003, 0022]. 

L'inhibition du facteur Xa est présentée par le brevet comme une « nouvelle approche thérapeutique » [0008] permettant de répondre aux limites de traitements antérieurs : l'héparine, qui agissait sur plusieurs facteurs de la cascade de coagulation et présentait un risque élevé d'hémorragie [0006] et les antagonistes de la vitamine K, à l'action très lente, et à l'indice thérapeutique étroit, rendant nécessaire un long suivi individuel du patient pour écarter un risque élevé d'hémorragie [0007].

 

Le brevet précise que par le terme « traitement » on entend le traitement thérapeutique et /ou prophylactique de troubles thromboemboliques » [0022].



Ces troubles sont présentés comme la cause la plus fréquente de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés [0004]. Le brevet les énumère à deux reprises. 

Il explique tout d'abord que le système de coagulation peut causer des thrombus locaux ou des embolies des vaisseaux ou des cavités du c'ur, provoquant par exemple l'infarctus du myocarde, les embolies pulmonaires, les accidents vasculaires cérébraux, ou les thromboses veineuses profondes, parmi 10 pathologies [0003]. Le brevet donne une liste beaucoup plus fournie de ces troubles mentionnant 25 pathologies ou types de maladies [0024], ainsi que plusieurs troubles dérivés d'une thromboembolie cardiogénique [0025] ou de complications chez des patients souffrant de certaines pathologies [0026]. Il souligne de façon préférentielle plusieurs troubles thromboemboliques qui seront repris dans la revendication 2 [0027, 0028]. 



Une posologie préférentielle est mentionnée par le brevet : elle consiste en une administration, orale et une seule fois par jour. Cette posologie est décrite comme un « confort favorable pour le patient pour des raisons de compliance » [0009] et appliquée cinq jours consécutifs [0012]. Les modalités du dosage oral sont précisées [0029], et mentionnent de façon préférentielle les comprimés et, en particulier, ceux à libération rapide, comprenant des doses allant de 1 à 100 mg, et par préférence de 2 à 50 mg et de 5 à 30 mg en fonction de la gravité et de la condition du patient [0030, 0031].



Le brevet souligne que le but d'une prise unique par jour « est parfois difficile à réaliser en fonction du comportement spécifique et des propriétés de la substance médicamenteuse, notamment de sa demi-vie de concentration plasmatique » [0009]. Le brevet définit la demi-vie comme « le temps que met la concentration plasmatique ou la quantité de médicament dans un organisme à être réduite de 50% » [0009]. Il dit, citant une étude (Rowland, 1995), que le médicament doit être administré environ toutes les demi-vies pour être thérapeutiquement efficace sans exposer le patient à des effets secondaires [0010]. Citant une autre étude (Birkett, 2000), le brevet précise qu'en cas de « doses multiples la concentration plasmatique cible (proche de l'état d'équilibre) peut être atteinte après 3 à 5 demi-vies » permettant de lisser les variations des concentrations en médicaments (Goodman, 1985) [0011]. 



Il indique en outre que pour le Rivaroxaban « une demi-vie de concentration plasmatique de 4-6 heures a été démontrée à l'état d'équilibre chez l'homme dans une étude d'escalade de doses multiples » ([S], 2003) [0017].

Les résultats d'une étude nouvelle sont divulgués par le brevet. 

Portant sur 642 patients subissant un remplacement total de la hanche, elle mesure l'efficacité du Rivaroxaban par l'occurrence d'une thrombose veineuse profonde selon un référentiel de la Sixième Conférence de Consensus ACCP portant sur la Thérapie Anti- thrombotique [0018], outre l'embolie pulmonaire et le décès [0040]. 

L'étude mesure après 7 à 9 jours un taux de thrombose veineuse profonde de 12,3%, porté à 15,1% s'agissant d'une seule prise par jour de 30 mg, jugée équivalente à celle de deux prises par jour. Ce taux est inférieur à celui du traitement antérieur par l'héparine (16,8%) : l'étude conclut donc à l'efficacité d'une administration unique par jour [0018, 0019, 0042, 0043, 0044]. S'agissant de la sécurité, l'étude relève un effet secondaire, présenté comme attendu, d'hémorragie majeure deux jours après la chirurgie, après une prise par jour de 30 mg également 

observée lors d'une prise deux fois par jour [0020, 0045, 0046]. Il relève encore que l'absence d'hémorragie fatale, ou sur des organes critiques ou d'hémorragies cliniquement significatives ne pouvant être traitées et que « la plupart des hémorragies jugées comme majeures étaient liées au site chirurgical et aucune complication de guérison de plaies n'a été rapportée ». 

Il est donc conclu à la sécurité de l'administration une fois par jour [0045, 0046].



La solution technique ainsi proposée est décrite aux paragraphes 12 et 13, comme suit :



[0012] « De manière surprenante, il a été constaté chez des patients recevant fréquemment des médicaments qu'une administration orale quotidienne d'un inhibiteur direct du facteur Xa avec une demi-vie de concentration plasmatique de 10 heures ou moins s'est avérée efficace par rapport au traitement standard et était en même temps aussi efficace qu'après une administration deux fois par jour (bid). »



[0013] La présente invention concerne l'utilisation d'une forme posologique orale d'un inhibiteur direct du facteur Xa pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un trouble thromboembolique administré une fois par jour pendant au moins cinq jours consécutifs, ledit inhibiteur ayant une demi-vie de concentration plasmatique de 10 heures ou moins lorsqu'il est administré par voie orale à un patient humain
1: Mise en gras ajoutée par la cour.


.



Le brevet désigne quatre inventeurs, [V] [H], [M] [S], [VI] [X] et [D] [AT], et comprend deux revendications :



1. Utilisation d'un comprimé à libération rapide du composé de 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phényl]-1,3-oxazolidin-5-yl}méthyl)-2-thiophènecarboxamide pour l'élaboration d'un médicament destiné au traitement d'un trouble thromboembolique administré pas plus d'une fois par jour pendant au moins cinq jours consécutifs, dans laquelle ledit composé possède une demi-vie de concentration plasmatique de 10 heures ou moins lors d'une administration par voie orale à un patient humain.



2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le trouble thromboembolique est l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI), l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI), l'angine instable, la réocclusion après angioplastie ou pontage aorto-coronarien, les embolismes pulmonaires, les thromboses veineuses profondes ou les accidents vasculaires cérébraux.





Sur la nullité du brevet pour défaut d'activité inventive 



Moyens des parties



La société Bayer rappelle que le rivaroxaban, principe actif de la spécialité de référence Xarelto®, constitue une innovation phare du groupe Bayer, étant le premier anticoagulant administré par voir orale à avoir été approuvé par les autorités de santé dont le mécanisme d'action est l'inhibition directe réversible du facteur Xa, son efficacité clinique, son mode d'administration et sa posologie constituant une avancée majeure dans la prévention et le traitement des troubles thromboemboliques.

Elle ajoute que la spécialité Xarelto® est l'un des médicaments les plus vendus dans le monde et le plus vendu par le groupe Bayer représentant un chiffre d'affaires en 2023 de 4,081 milliards d'euros, dont 236 millions d'euros pour la France.



Elle expose que l'invention couverte par le brevet EP 961 est le premier schéma posologique du rivaroxaban et que la détermination d'un schéma posologique d'un anticoagulant est particulièrement complexe et risquée, le surdosage (risque hémorragique) comme le sous-dosage ( ne peut empêcher la formation d'un caillot) pouvant exposer le patient à des risques mortels, les études devant s'assurer que l'administration du médicament est à la fois sûre et efficace, les concentrations du principe actif dans le sang devant ainsi être comprises dans la fenêtre thérapeutique.



Elle rappelle qu'une posologie peut être brevetable lorsque, bien qu'elle soit l'unique caractéristique distinguant l'invention de l'art antérieur, celle-ci n'est pas connue et ne découle pas de façon évidente de l'état de la technique pour l'homme du métier, ce qui est le cas pour le brevet EP 961, qui porte sur une première posologie pour le rivaroxaban pour un médicament inédit dans son domaine, donc ne reposant sur aucune base existante.



Elle définit la personne du métier comme une équipe constituée d'un pharmacologue et d'un médecin spécialisé en hémostasiologie et/ou en angiologie, tous deux dotés de plusieurs années d'expérience pratique dans le développement clinique de médicaments anticoagulants pour le traitement des troubles thromboemboliques et retient que l'objectif technique de l'invention est de fournir, pour la première fois, un régime posologique oral, sûr et efficace d'un inhibiteur du facteur Xa ayant une demi-vie de 10 heures ou moins, pour le traitement de troubles thromboemboliques.



S'agissant de l'état de la technique, elle considère qu'une partie des documents invoqués par son adversaire porte sur des informations confidentielles qui ne peuvent être opposées dans le cadre de l'examen de l'activité inventive du brevet ou sont postérieures à la date de priorité. 

Elle considère que doivent essentiellement être considérés les essais [S] DM qui portent sur des études de phase I sur des volontaires sains avec l'administration de rivaroxaban à doses multiples croissantes, qui visent à tester son innocuité et sa pharmacocinétique, soit des données pertinentes répondant à l'objet du brevet, l'étude [S] DU ne se rapportant qu'à des tests après une administration unique de rivaroxaban et l'étude Harder n'ayant porté que sur peu de volontaires et mettant en 'uvre des tests nouveaux et expérimentaux. 

Elle souligne que les tests ainsi effectués sur des volontaires sains ne permettent pas de déterminer l'efficacité et la sécurité du principe actif chez les patients, de sorte qu'aucune conclusion relative à la fenêtre thérapeutique du rivaroxaban ne pouvait découler de ces essais.



S'agissant de l'inventivité de son brevet EP 691, la société Bayer affirme qu'à la date de priorité l'homme du métier ignorait la limite basse de la fenêtre thérapeutique, à savoir la dose minimale à administrer pour qu'il y ait un effet et donc que le risque de troubles thromboemboliques ne soit pas mortel, ainsi que la fenêtre haute, c'est-à-dire celle qui est susceptible de provoquer un risque d'hémorragie au patient et ne pouvait qu'envisager qu'elle était étroite.

Elle expose ensuite que, pour l'homme du métier, la demi-vie du médicament est la valeur la plus utile et la plus sûre afin de déterminer la posologie du médicament quand on ignore la fenêtre thérapeutique de ce dernier et que des données sur les patients ne sont pas disponibles, de sorte que la demi-vie du rivaroxaban étant considérée comme relativement courte à la date de priorité (soit 4 à 6 heures telle que déterminée dans [S] DM), ce dernier aurait naturellement proposé un schéma posologique avec une administration deux, voire trois fois par jour, s'il était administré dans une forme orale à libération rapide ; qu'il aurait été conforté dans ce choix au vu des effets pharmacodynamiques constatés lors des essais de phase 1 démontrant la corrélation entre ces effets et la concentration plasmatique du rivaroxaban ainsi que par les posologies adoptées pour des comparateurs pertinents et qu'il aurait dû faire preuve de prudence au vu des résultats des essais de phase II sur le rasaxaban, un produit proche, qui avaient dû être en partie arrêtés en raison de saignements intervenus chez les patients. L'appelante souligne qu'il ne faut pas, comme le tribunal a pu le faire, confondre les effets pharmacodynamiques produits à la suite de l'administration d'un principe actif et l'efficacité clinique de ce principe actif qui sont deux notions distinctes.



Elle conteste, qu'à la date de priorité, la demi-vie du rivaroxaban était connue pour être plus longue que celle présentée dans le brevet, la mention d'une demi-vie de 9 à 12 heures figurant dans le poster Harder relevant d'une erreur et analysée comme tel par l'homme du métier au vu de l'ensemble de l'art antérieur opposable, cette durée imposant en tout état de cause à l'homme du métier une posologie de deux administrations par jour.

Elle ajoute que les effets pharmacodynamiques connus à cette même date n'incitaient pas à proposer une administration une fois par jour, comme cela ressort des essais [S], aucun des tests effectués ne permettant, au demeurant, de corréler les effets pharmacodynamiques constatés à une efficacité et une sécurité clinique, sauf pour l'homme du métier à faire courir aux patients des risques réels et potentiellement mortels. 

Elle insiste sur le fait que la posologie revendiquée dans l'invention ne résulte pas d'un travail de routine, la fréquence d'administration une fois par jour présentant un risque s'agissant des anticoagulants, puisque la réduction de la fréquence d'administration, qui augmente les fluctuations entre les pics et les creux de concentration plasmatique, peut présenter des risques pour le patient, ne permettant pas d'envisager une approche « try and see ».



Elle ajoute que si l'homme du métier avait souhaité l'administrer une fois par jour, il aurait alors été incité à se tourner vers une forme galénique à libération prolongée, la courte demi-vie du rivaroxaban n'offrant pas d'espérance raisonnable de réussite d'obtenir un régime posologique sûr et efficace avec une forme à libération rapide.



Elle critique le tribunal qui a, selon elle, procédé à une analyse a posteriori, a adopté un raisonnement circulaire en s'appuyant sur le raisonnement et les démarches adoptés par les inventeurs pour surmonter les obstacles qu'ils ont rencontrés afin de prouver que l'invention résulterait d'une activité de routine, n'a pas évalué la revendication 1 dans sa globalité, comme un tout, mais caractéristique par caractéristique, contestant par ailleurs l'idée que l'homme du métier puisse adopter dans ce domaine spécifique une approche « try and see » en raison des risques pour les patients, estimant que la position ainsi retenue revient à refuser la brevetabilité d'un régime posologique. Elle estime que le raisonnement du tribunal témoigne d'un manque de compréhension des principes applicables à la conception et à la conduite des essais cliniques dictés par des contraintes de sécurité, d'éthique et d'efficacité économique.

Elle soutient ainsi que l'homme du métier, s'appuyant sur ses connaissances générales, les pratiques courantes à la date de priorité et les enseignements des documents de l'art antérieur aurait été incité à tester une administration deux fois par jour de rivaroxaban en phase II d'essais cliniques, disposant ainsi d'une solution viable et sûre alors que le schéma alternatif comportait des risques et était dépourvu de justifications scientifiques fiables. 



A cet égard, elle souligne que ses chercheurs se sont livrés à des choix non conformistes pour aboutir à l'invention, d'une part, en réalisant une étude d'interaction entre l'énoxaparine ( soit l'anticoagulant de référence, le traitement standard à la date de priorité ) et le rivaroxaban leur permettant de s'assurer que l'énoxaparine pouvait être utilisé de façon sécurisée en traitement d'urgence si le rivaroxaban ne faisait pas effet mais restait présent dans le sang du patient, ce qui leur a permis de convaincre les comités éthiques de valider des essais cliniques et, d'autre part, en menant une étude séquentielle, à dose croissante ouverte, type d'essai inhabituel à partir de la phase II dans laquelle l'essai clinique est traditionnellement randomisé, contrôlé en groupes parallèles, en double aveugle, étude plus coûteuse financièrement, en temps et en ressources, et qui leur a permis ainsi de modifier le programme en incluant un bras comparateur d'une administration par jour. Elle considère ainsi que la proposition d'une administration une fois par jour éloignait l'homme du métier de la voie routinière, comme le démontrent les preuves contemporaines versées au débat. 

Elle en déduit que c'est à tort que le tribunal a retenu le défaut d'activité inventive de son brevet.



La société Sandoz soutient d'abord que, par le biais de son brevet EP 961, la société Bayer tente de prolonger son monopole et la durée de protection de son brevet EP 606, brevet de composé du rivaroxaban, expiré le 11 décembre 2020 et qui avait déjà fait l'objet d'un CCP, prolongeant ses effets jusqu'au 2 avril 2024, en revendiquant une posologie particulière.



Elle rappelle qu'en droit, il n'existe pas d'activité inventive, même dans l'identification d'une propriété prétendue surprenante ou inattendue, si cette propriété est révélée ou suggérée par l'art antérieur, peut être constatée par des essais de routine portant sur un petit nombre de possibilités et que l'identification d'un schéma posologique est un acte de routine dans la pharmacologie. Ainsi, selon elle, si l'homme du métier cherchant à traiter une maladie spécifique se contente d'explorer certaines approches thérapeutiques suggérées par l'art antérieur et ainsi vérifier qu'un composé pharmaceutique a bien les propriétés suggérées, il ne peut être retenu une activité inventive, et en particulier, pour le choix d'une posologie. 



Elle expose que le brevet EP 961 portant sur l'administration une fois par jour de rivaroxaban pour le traitement des troubles thromboemboliques, la personne du métier doit être définie comme une équipe constituée d'un médecin expérimenté dans le domaine des troubles thromboemboliques et de la coagulation, ainsi que d'un pharmacien ou un biologiste avec des connaissances en pharmacodynamique et en pharmacocinétique et expérimenté dans la détermination des posologies de médicaments.

Elle retient que, pour définir le problème technique, il convient de tenir compte du fait que le rivaroxaban était connu, de même que son utilité comme anticoagulant, et que son dosage en phase I était de deux fois par jour, de sorte que la différence entre l'art antérieur et le brevet serait le passage d'une fréquence d'administration posologique de deux fois par jour à une fois par jour et en déduit que le problème technique posé par l'invention est de fournir une fréquence d'administration posologique de rivaroxaban efficace et sûre, et, accessoirement, plus simple d'utilisation.



Elle soutient que ce brevet EP 961 est nul pour défaut d'activité inventive, dans la mesure où l'utilisation du rivaroxaban comme anticoagulant ou antithrombotique était connue de l'art antérieur et que les données des essais de phase I du rivaroxaban divulguées sous la supervision de Bayer à la date de priorité, et notamment les posters Harder et [S] 1 ou DU, comprenant notamment la durée de la demi-vie issue des essais pharmacocinétiques qui pouvait être estimée à plus de 12 heures de manière plausible pour l'homme du métier, ainsi que la durée de ses effets pharmacodynamiques sur plus de 24 heures, outre sa fenêtre thérapeutique large, auraient incité ce dernier, avec un espoir raisonnable de réussite, à tester une administration quotidienne lors des essais de phase II, rappelant que les tests et conduites d'expérimentation sont inhérents à l'activité de recherche scientifique routinière que mène l'homme du métier du domaine biomédical, qui a l'habitude de s'attacher à la fois aux effets thérapeutiques et aux effets secondaires, dans le cadre d'une simple travail d'exploration de la dose présentant le meilleur rapport bénéfice/risque. Ainsi, les divulgations opérées par Bayer et opposées dans le cadre de l'art antérieur suggéraient, selon elle, de rechercher cet effet thérapeutique avec cette posologie, et sont ainsi destructrices d'activité inventive.

Elle ajoute verser aux débats des documents attestant de ce que le groupe Bayer a également divulgué l'administration de la dose une fois par jour de rivaroxaban chez des patients atteints de troubles thromboemboliques dans le cadre d'essais de phase II qui ont débuté avant la date de priorité du brevet EP 961.



Au soutien de sa thèse, elle met notamment en avant que la fenêtre thérapeutique des inhibiteurs du facteur Xa comprenant le rivaroxaban était connue pour être large ; que l'homme du métier qui cherche à déterminer la posologie d'un médicament se basera sur les données relatives aux essais pharmacocinétiques (soit la durée de la demi-vie) et aux essais pharmacodynamiques (soit la durée d'action du médicament) ; que la durée de demi-vie peut varier selon l'âge des patients; qu'il est connu de l'homme du métier d'administrer les médicaments toutes les deux demi-vies ou moins souvent ; que les anti-coagulants oraux existant à la date de priorité étaient administrés toutes les deux demi-vies ou plus ; que l'arrêt des essais cliniques du razaxaban mis en avant par Bayer comme n'incitant pas l'homme du métier à tenter cette posologie, a été annoncé après la date de priorité du brevet ; qu'il relève d'essais de routine de tester des fréquences de dosage pour des médicaments et que l'homme du métier sait comment réaliser des essais cliniques en matière d'anticoagulants et notamment des essais à dose croissante et à l'administration d'énoxaparine en cas d'échec, qui constituait le comparateur de référence à la date de priorité du brevet ; qu'il est souhaitable d'avoir une posologie peu contraignante afin de s'assurer de l'adhésion du patient à son traitement et du confort du traitement et que, de ce fait, il est commun de chercher à développer des traitements faciles à mettre en 'uvre, de sorte qu'il y a une forte motivation à fournir un schéma de dosage pratique d'une fois par jour ; que les tests utilisés dans le cadre des essais Harder étaient, contrairement à ce que soutient la société Bayer, connus et avaient fait l'objet de publications préalables et sont décrits précisément dans le poster Harder, les résultats de ces tests notamment relatifs à la demi-vie établie entre 9 et 12 heures ayant servi à inclure la dose journalière de 30 mg par jour dans les essais de phase II ; que les données des essais de phase I sont essentielles en ce qu'elles permettent d'obtenir des données pharmacodynamiques, fournissent ainsi des informations cruciales sur la sécurité et les effets indésirables permettant donc de déterminer les doses et fréquences d'administration à tester en phase II ; que le choix de comprimé à libération rapide n'était pas davantage inventif, la libération rapide étant divulguée et qu'il est le plus couramment utilisé.



Elle dénonce l'attitude la société Bayer qui a cherché à dissimuler des antériorités essentielles qu'elle n'a pu se procurer in fine tardivement que grâce à des procédures de communication obtenues à l'occasion des contentieux dans d'autres pays (et qui n'ont donc pu être produites devant l'OEB), et qui tente de remettre en cause les résultats de ses propres essais cliniques qu'elle a diligentés et approuvés avant leur publication, alors qu'aucun erratum n'a, à l'époque, été publié et qui invente, pour les besoins de la cause, des incertitudes, inquiétudes ou obstacles techniques censés détourner l'homme du métier, qui ne sont basés que sur les rapports de ses propres experts, dont elle dénie le caractère probant, comme étant partiaux et qui sont, au demeurant, selon elle contredits par des documents scientifiques et par les attestations de ses propres experts.



Elle soutient démontrer que le brevet contient des contre-vérités en termes de préjugés techniques mentionnés uniquement pour convaincre de son activité inventive et de sa validité, s'agissant notamment de l'administration du médicament toutes les demi-vies et de la fixation de la durée de vie du rivaroxaban sur une plage de 4 à 6 heures. A cet égard, elle indique verser aux débats des éléments de preuve tendant à démontrer que le groupe Bayer avait connaissance d'une durée de demi-vie beaucoup plus longue. Elle plaide ainsi que les préjugés techniques ne sont nullement démontrés tant en droit qu'en fait, ne reflétant pas la position scientifique majoritaire ; qu'ainsi les documents de l'art antérieur contredisent la courte durée d'action prétendue du facteur Xa ou la marge thérapeutique étroite du rivaroxaban. 



La société Sandoz conclut qu'il résulte de cet ensemble d'éléments que la revendication 1 est nulle pour défaut d'activité inventive, l'appelante ayant auto-divulgué son invention et qu'il en est de même pour la revendication 2, placée dans la dépendance de la revendication 1, en ce qu'elle vise spécifiquement certains troubles thromboemboliques, déjà mentionnés dans le brevet de composé EP 606.



Sur ce :



L'article L.614-12 du code de la propriété intellectuelle dispose que 'La nullité du brevet européen est prononcée en ce qui concerne la Fra